Syntesprocess av Omarigliptin Intermediate CAS 951127-25-6

Omarigliptin intermediär CAS-nummer 951127-25-6, även känd som CPo3604-01 mellanprodukt, molekylformel: C16H19F2NO4, molekylvikt: 327.32, hans syntesprocess är följande:
31,2 g NaOH löstes i vatten och metanolblandning, etanolkylmediet kyldes till 0 ', och efter 30 minuter tillsattes droppvis 57,3 ml 2,5-difluorbensaldehyd och 42,6 ml nitrometan. Efter reaktionen neutraliserades blandningen med ättiksyra, omrördes med etylacetat, och det organiska skiktet tvättades successivt med natriumkarbonatlösning och saltlösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och koncentrerades för att ge 2-nitro-1 (2, 5- 112 g difluorfenyl) -etanol, nedan kallad mellanprodukt I.
100 g mellanprodukt I löstes i 200 ml aceton och kyldes till 0 ', 90 g Jones-reagens tillsattes droppvis, temperaturen på reaktionslösningen hölls vid 3 ", efter att reaktionen var fullbordad kyldes reaktionslösningen till under 0 ° C. ℃ och 50 ml isopropanol tillsattes droppvis för att förstöra överskottet. Jones-reagens, filtrerades och tvättades med aceton, filtratet och tvättvätskan kombinerades, indunstades till torrhet för att ge en klar grön oljig vätska, som kyldes i ett isbad, och 1 1 kallt vatten tillsattes för att fälla ut ett vitt fast ämne, som filtrerades och tvättades med vatten och torkades för att ge 2-nitro-1 (2), 5-difluorfenyl) -acetaldehyd 62,3 g, nedan kallad mellanprodukt II.
50,85 ml 1,3-dikloro-2-propanol och 54,7 g av mellanprodukten II löstes i DMF, och 176 g Cs2CO3 tillsattes därpå och reagerade vid 25 till 30 'under 4 timmar, och reaktionsvätskan filtrerades och återstoden tvättades med diisopropyleter. Filtratet hälldes i 1,75 1/1 kall saltsyra och extraherades två gånger med 850 ml isopropyleter. Extraktet tvättades med mättad saltlösning och skikten separerades. Lösningsmedlet indunstades till torrhet. Blandningen tvättades och torkades för att ge 37,1 g 2- (2,5-difluorfenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydro-pyran, nedan kallad mellanprodukt III.
35,6 g mellanprodukt III löstes i 125 ml metanol, 16 g NaBH4 tillsattes i satser inom 30 minuter, temperaturen reglerades vid 0-5 ° C, och blandningen omrördes vid 0-5 ° C under 30 minuter efter tillsatsen, sedan tillsattes 0,5L / 6N HCl droppvis för att avsluta reaktionen. 1,05L isvatten, omrördes vid 0 ° C och fälldes ut som ett vitt fast ämne, filtrerades, tvättades med vatten och torkades för att ge 2- (2,5-difluorfenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydro-pyranos. tillsattes till 92 ml isopropanol, upphettades till 92 ℃ för att lösa upp och kyldes sedan långsamt för att fälla ut trans-2- (2,5-difluorfenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydro-Pyran, filtrerades, tvättades med isopropanol, torkades för att ge en transprodukt av 16,9 g. Filtratet koncentrerades till torrhet. Återstoden kombinerades med THF. Lösningsmedlet indunstades för att ge diastereomeren (13,4 g). Behandling med isopropanol med den ovan beskrivna metoden gav 7,4 g trans-2- (2,5-difluorfenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydro-pyran. Tillsättning av 100 ml isopropanol till 24,3 g trans-2- (2,5-difluorfenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydro-pyran erhållen i ovanstående två steg, upphettning till 90 'för att upplösas, och sedan kyldes den till rumstemperatur, kristalliserades, filtrerades, tvättades med isopropylalkohol och torkades för att ge 21,5 g trans-2- (2,5-difluorfenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydro-pyran, nedan betecknad som mellanprodukt IV.
20,7 g mellanprodukt IV löstes i 100 ml metanol, sattes till ett reaktionskärl med högt tryck, 3 g Raney Ni-katalysator tillsattes, väte ersattes, H2-tryck var 2,5 MPa, 40 ', och reaktionen filtrerades för 3 timmar, och filtratet upplöstes för att erhålla trans-2. - (2,5-Difluorofenyl) -3-amino-5-hydroxytetrahydro-2H-pyran rå 18,7 g, nedan kallad mellanprodukt V.
10,5 g D (-) vinsyra löstes i 100 ml metanol och en blandning av 17 g mellanprodukt V och 59,5 ml metanol tillsattes, omrördes vid 25 ° C i 15 timmar, filtrerades, tvättades med metanol och torkades och det erhållna fasta ämnet återloppskokades i 119 ml metanol. 1 timme, svalna långsamt till rumstemperatur och rör om i 15 timmar. Det fasta ämnet filtrerades igen, tvättades med metanol och torkades för att ge 14,2 g syrta. Det erhållna vinsyra-saltet löstes i 200 ml av ett blandat lösningsmedel av acetonitril och vatten, 10 g Na2CO3 tillsattes i portioner vid 25-30 ℃, reaktionslösningen kyldes till 0-5 ℃ och 15,3 g BOC ytterligare tillagd. Efter omrörning i 2 timmar avdestillerades acetonitril och den återstående lösningen destillerades. 150 ml isvatten tillsattes och omrördes under 30 minuter, och det fasta ämnet filtrerades och tvättades med vatten och torkades för att ge ett vitt fast ämne (2R, 3S) -2- (2,5-difluorfenyl) -5-hydroxytetrahydro-2H -pyran - 11,7 g tert-butyl-3-karbaminsyra, nedan kallad mellanprodukt VI.
10 g av mellanprodukten VI löstes i 50 ml diklormetan och 6 g Cr03 tillsattes därtill, och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar, fick stå, och skikten separerades. De organiska faserna kombinerades och tvättades med 10% Na2S203, vatten och saltlösning. Den organiska fasen torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades till torrhet för att ge Omarigliptin-mellanprodukt.
Kvalitetsspecifikationen för N - [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorfenyl) tetrahydro-5-oxo-2H-pyran-3-yl] -CarbaMic acid 1,1-diMethylethylester CAS 951127-25 -6 är total förorening ≤1,0%, enstaka orenhet ≤0,50%, förlust vid torkning ≤0,50%.

Thera. Kategori : Anti Diabetes

Cas-nr: 951127-25-6

Synonym : CPo3604-01; tert-butyl [(2R, 3S) -5-oxo-2- (2,5-difluorfenyl) tetradihydro-2H-pyran-3-yl] karbaMate; tert-butyl [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorfenyl) -5-oxotetrahydro-2H-pvran-3 yl] karbaMate; tert-butyl ((2R, 3S) -2- (2,5-difluorfenyl) -5-oxotetrahydro-2H- pyran-3-yl) karbaMat; N - [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorfenyl) tetrahydro-5-oxo-2H-pyran-3-yl] -CarbaMic syra 1,1-diMetyletylester; Produkt NaMe: MK-3102 interMediate; Omarigliptin inter.

Molekylformel : C16H19F2NO4

Molekylvikt: 327,32

Analys: ≥98%

Utseende: Vitt kristallint fast ämne

Lagring : normalt

Förpackning : Exportera värdig förpackning

Säkerhetsdatablad : Finns på begäran

Relaterade mellanprodukter:

1) N - [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorfenyl) tetrahydro-5-oxo-2H-pyran-3-yl] -CarbaMic acid 1,1-diMethylethylester 951127-25-6

2) 2- (metylsulfonyl) -2,4,5,6-tetrahydropyrrolo [3,4-c] pyrazol, CAS 1280210-80-1,